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来源:快盈v玩法2024-03-02 17:48

  

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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?******

  相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷,今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

  你或身边人正在用的某些药物,很有可能就来自他们的贡献。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。

  一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖

  2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。

  今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。

  1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。

  虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。

  虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。

  有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。

  任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。

  不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。

  为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。

  点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

  点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。

  夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。

  大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。

  大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。

  大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。

  一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

   夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?

  大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。

  在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。

  其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。

  诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。

  他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

  「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:

  反应必须是模块化,应用范围广泛

  具有非常高的产量

  仅生成无害的副产品

  反应有很强的立体选择性

  反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)

  原料和试剂易于获得

  不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除

  可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定

  反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)

  符合原子经济

  夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。

  他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。

  二、梅尔达尔:筛选可用药物

  夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

  他就是莫滕·梅尔达尔。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。

  为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。

  他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。

  在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。

  三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。

  2002年,梅尔达尔发表了相关论文。

  夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

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  三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内

  不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

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  虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。

  诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。

  她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

  这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

  卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。

  20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

  然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。

  当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

  后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

  由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。

  经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

  巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。

  虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

  就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

  她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。

  大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?

  贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。

  在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。

  目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

  不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。

「  点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)

  参考

  https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

  Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

  Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

  Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

  https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

  https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

  Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

关于恒星的这个经典理论 中国天文学家最新研究提出了挑战******

  中新网北京1月19日电 (记者 孙自法)广袤宇宙的千亿星系中无时无刻不在诞生着新的恒星,同一恒星形成区会批量形成许多不同质量的新生恒星。长期以来,“恒星初始质量分布规律不变”一直是天文界关于恒星演化研究的一个经典理论。

  这一恒星经典理论绝对正确吗?恒星初始质量分布规律真的一成不变吗?中国科学院(中科院)国家天文台刘超研究员领导的合作团队最新研究发现,“恒星初始质量分布规律”会随着恒星金属元素含量和年龄发生显著变化,对其“不变”的经典理论提出挑战。

  中国天文学家完成的这项刷新人类认知、将对天体物理多个领域研究产生深远影响的重大科研成果论文,北京时间1月19日凌晨在国际著名学术期刊《自然》发表。论文通讯作者刘超形象科普称,这也就是说,宇宙不同的地方必须用不同的“尺子”丈量,才能得到正确的测量结果。

  终结恒星初始质量分布规律是否变化争议

  中科院国家天文台介绍说,该台联合北京师范大学天文和天体物理前沿科学研究所、南京大学、中科院紫金山天文台等研究人员,发挥国家重大科技基础设施郭守敬望远镜(大天区面积多目标光纤光谱天文望远镜,LAMOST)光谱数据超大样本优势,并结合欧洲空间局盖亚(Gaia)卫星数据,研究发现天体物理学中一个非常重要的基础概念——“恒星初始质量分布规律”会随着恒星金属元素含量和年龄发生显著变化,从而对“恒星初始质量分布规律不变”的经典理论提出挑战,并刷新了人类对这一基本概念的认知。

  研究团队在本次研究中发现,他们首次清晰观测到年轻的小质量恒星数量比例明显高于年老的恒星。此外,金属含量越高的恒星家族中小质量恒星数量比例也越多。这是天文学家首次如此清晰地观测到恒星初始质量分布规律随着恒星金属元素含量和年龄发生了显著变化,直接导致恒星初始质量分布规律在宇宙中普适不变的基本假设不再成立,也终结了一直以来天文界关于恒星初始质量分布规律是否变化的争议。

  恒星初始质量函数领域国际权威、德国波恩大学教授帕弗尔·库鲁帕(Pavel Kroupa)评价认为,这项研究基于大样本观测获取的高质量数据,揭示了银河系中恒星初始质量函数与银河系演化历史和环境相关,对于深入理解银河系中不同环境不同时间恒星形成的性质非常重要。

图中横坐标显示恒星星族的金属元素含量(金属丰度),纵坐标显示恒星初始质量函数的形状。 中科院国家天文台 供图图中横坐标显示恒星星族的金属元素含量(金属丰度),数值越大金属丰度越高。纵坐标显示恒星初始质量函数的形状,α数值越大表示质量较小的恒星比例越高。红色圆点显示年老星族α值比较小,即质量较小恒星的比例低;蓝色三角形显示较年轻恒星随着金属丰度变高,α值也增加,即质量较小恒星的比例增加。中科院国家天文台 供图

  9万多精细样本直接获取恒星初始质量函数

  论文第一作者、中科院国家天文台博士研究生李佳东解释说,恒星初始质量分布规律,天文学上通常称为恒星初始质量函数,它描述了一群恒星在刚刚诞生时,不同质量的恒星所占的比例。在整个天体物理研究中,恒星初始质量函数是现代天文学中一个非常基础的物理概念,对许多关键天体物理学问题的研究起到至关重要的作用。

  半个多世纪以来,天文学家通常认为恒星初始质量函数在宇宙各处及各个演化阶段是普适不变的,并作为基本假设在星系形成与演化、星团结构和演化、双星演化,甚至太阳系外行星以及引力波等诸多天体物理研究领域广泛应用,几乎成为天体物理教科书中的“经典假设”。

  不过,天文学家近年来通过各种新的观测,发现恒星初始质量函数很有可能不是普适不变的。论文合作者、南京大学天文系教授张智昱指出,一些迹象显示,在恒星形成活跃的环境中大质量恒星的比例更高,这意味着恒星初始质量函数可能不是普适的。

  恒星初始质量函数在宇宙各处是否变化成为困扰天文学家的重要问题,需要在银河系中找到更为直接有力的观测证据。近年来,随着郭守敬望远镜、盖亚卫星等中外大型天文设施投入观测运行,并获得海量观测数据,助力中国天文学家发现恒星初始质量函数变化的直接证据。

  研究团队发挥郭守敬望远镜大样本光谱数据优势,筛选出迄今最精细的9万多颗太阳邻域的恒星样本,并获取了每颗恒星的金属元素含量和质量。结合盖亚卫星观测数据,他们首次通过俗称“数星星”这一最直观的恒星计数法,对具有不同金属元素含量和年龄的恒星进行统计,从观测角度直接获取了几乎不依赖于任何模型的恒星初始质量函数。

  宇宙不同地方需要合适“尺子”正确测量

  研究团队认为,无论是测量宇宙不同阶段星系中暗物质和重子物质质量、构建星系化学演化,还是理解恒星形成过程、分析双星演化的物理机制、探测太阳系外行星,甚至包括研究恒星级引力波事件等一系列天体物理学前沿问题的研究,都将因恒星初始质量函数的变化而受到挑战。

  刘超以“尺子”作比喻指出:“这如同是一把会随着环境变化的‘尺子’,不能用同一把‘尺子’丈量宇宙的不同地方。在宇宙不同地方,天文学家需要更换合适的‘尺子’,才能得到正确的测量结果。例如,使用银河系目前的‘尺子’就无法测量早期的宇宙”。

  论文合作者、中科院紫金山天文台符晓婷副研究员补充说,如此复杂变化的恒星初始质量函数,对恒星形成理论也提出了严峻的挑战。

  中科院国家天文台表示,这一原创性成果是中国天文大科学装置郭守敬望远镜在前沿基础研究领域取得的又一项突破性进展。未来,中国将发射中国空间站工程巡天望远镜(CSST),将助力天文学家在银河系更深远区域及近邻星系中进一步验证该重大发现,为更深入理解恒星初始质量函数和恒星形成的物理过程,提供更加丰富的天文观测数据。(完)

  (文图:赵筱尘 巫邓炎)

[责编:天天中]
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